Für den lokalen mRNA-Transport haften Nanopartikel am Knochen

Sarah Anderson kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie erwarb ihren Doktortitel in Chemie und ihren Master in Wissenschaftsjournalismus an der Northwestern University und fungierte als Chefredakteurin von „Science Unsealed“.

Proteinkodierende mRNA-Medikamente finden in der Zelle ein Zuhause, aber es ist keine leichte Aufgabe, sie dorthin zu bringen. Um mRNA durch die Zellmembran zu transportieren und sie vor dem Abbau durch Nukleasen zu schützen, verwenden Forscher winzige Lipid-Nanopartikel, die die mRNA einkapseln und in der Zelle freisetzen (1).

Ebenso schwierig erweist sich die Verabreichung von Lipid-Nanopartikeln an den Knochen, wo mRNA die Expression von Proteinen stimulieren kann, die Knochenerkrankungen und -verletzungen bekämpfen. Knochen haben Schwierigkeiten, Nanopartikel aufzunehmen, da die Blut-Knochenmark-Schranke, der im Vergleich zu anderen Organen verringerte Blutfluss und das Gefäßsystem sowie die geringe Anziehungskraft auf Biomoleküle die Abgabe der mRNA-Fracht behindern. Methoden zur effizienten Versorgung des Knochens mit Lipid-Nanopartikeln könnten dazu beitragen, mRNA-Medikamente gegen Erkrankungen wie Osteoporose und Knochenkrebs auf den Markt zu bringen.

In einer aktuellen Studie im Journal of the American Chemical Society haben Forscher der University of Pennsylvania ein Lipid entwickelt, das an Knochenmineralien haftet und so die Ansammlung von Nanopartikeln und die mRNA-Abgabe an den Knochen erhöht (2). Zusätzlich zu ihrem therapeutischen Potenzial bietet ihre Arbeit einen neuen Ansatz, um mRNA-Therapeutika in ausweichende Umgebungen zu lenken.

Damit die Nanopartikel besser am Knochen haften, griffen die Forscher auf Bisphosphonate zurück. Dieses kleine Molekül bindet an das Calciumion in Hydroxylapatit, einem wichtigen Bestandteil der Knochenmineralstruktur. Sie entwickelten ein Lipid, das Bisphosphonat enthält, das „den Knochen sozusagen wie eine Fusselbürste wirken lässt, sodass sich die Partikel daran ansammeln können“, sagte Michael Mitchell, Nanopartikel-Bioingenieur an der University of Pennsylvania und Mitautor der Studie.

Das Team erstellte eine Reihe von Nanopartikeln aus 21 einzigartigen Bisphosphonat-Lipiden und eingekapselter mRNA, die ein Reporterprotein kodiert. Beim Screening der Nanopartikel in Zellen identifizierten sie eine Formulierung, die eine höhere mRNA-Abgabe ermöglichte als das gleiche Partikel ohne Bisphosphonatgruppe. Sie beobachteten auch, dass dieses Nanopartikel im Vergleich zu seinem Bisphosphonat-freien Gegenstück eine viel stärkere Bindung an Hydroxylapatit zeigte. Anschließend verabreichten die Forscher Mäusen das Nanopartikel intravenös und stellten fest, dass die Zugabe der Bisphosphonatgruppe die Partikelansammlung und Proteinexpression im Knochen steigerte.

Schließlich behandelten die Forscher Mäuse intravenös mit Lipid-Nanopartikeln, die mRNA trugen, die für den therapeutischen Wachstumsfaktor BMP-2 kodiert. Sie beobachteten, dass das Bisphosphonat-Nanopartikel aufgrund seiner verbesserten Aufnahme in den Knochen die Expression von BMP-2 sowohl auf der Knochenoberfläche als auch tief im Knochenmark im Vergleich zum Standard-Lipidpartikel erhöhte. Die Ergebnisse zeigten eine Reihe möglicher Anwendungen für die knochenliebenden Nanopartikel, von der Förderung der Produktion regenerativer Proteine ​​zur Frakturheilung bis hin zur Bearbeitung genetischen Materials in hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark.

Die Studie sei ein spannender Proof-of-Concept für den mRNA-Transport in den Knochen, sagte Blanka Sharma, eine biomedizinische Ingenieurin an der University of Florida, die nicht an der Forschung beteiligt war. Da sich einige Nanopartikel in der Leber der Mäuse ansammelten, sollten Off-Target-Effekte – eine weit verbreitete Herausforderung im Bereich der Nanomedizin – untersucht werden, fügte sie hinzu. „Die Einschränkung besteht fast immer darin, wie viel von dem, was wir systemisch injizieren, tatsächlich dort ankommt, wo wir es haben wollen?“ Sie sagte.

Die Forscher planen, die Toxizität aufgrund der Bioverteilung der Partikel zu bewerten und alternative Verabreichungswege zu erkunden. „Vielleicht können wir in naher Zukunft einige lokale Injektionsmethoden ausprobieren, um Off-Target-Effekte zu reduzieren“, sagte Lulu Xue, Postdoktorandin in der Bioingenieurabteilung der University of Pennsylvania und Mitautorin der Studie.

Da Wissenschaftler bestrebt sind, Lipid-Nanopartikel in mehrere spezifische Organe zu transportieren, hofft Mitchell, dass die Strategie der Integration einer Bindungsgruppe in das Design des Lipids über den Knochen hinaus genutzt werden kann. „Diese Art von Chemie kann verwendet werden, um andere kleine Moleküle in Lipide einzubauen, die auf andere Zellen und Gewebe abzielen könnten“, sagte er.

Unabhängig davon, ob sie für den Angriff auf das Schienbein oder für den Zugang zu anderen Körperteilen optimiert sind, besteht kein Zweifel über das Potenzial dieser Partikel.

Sarah Anderson kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie erwarb ihren Doktortitel in Chemie und ihren Master in Wissenschaftsjournalismus an der Northwestern University und fungierte als Chefredakteurin von „Science Unsealed“.

Oktober 2022